Der Prozess wird durch die Aktivität von Reduktasen (Steap2 und Dyctb [33], [34] and [35]) in der apikalen Membran vermittelt, die das Cu2+ aus der Nahrung Selleck Panobinostat zu Cu1+ reduzieren, der Oxidationsstufe, in der hCTR1 Kupfer transportiert. Bis vor wenigen Jahren galt hCTR1 noch als das einzige für den Kupfer-Uptake verantwortliche Protein. Aktuelle Daten zeigen jedoch, dass der divalente Metallionentransporter 1 (DMT1), ein in der apikalen Membran der Enterozyten lokalisiertes Eisentransportprotein, ebenfalls Cu1+ transportieren könnte [36] and [37]. Sobald sich das Kupfer im Zytoplasma

befindet, wird es entweder durch Metallothionein (MT) chelatiert oder an ein Kupfer-Chaperon gebunden. So transferiert Atox1 beispielsweise Kupfer zum alpha-Polypeptid der Kupfer-transportierenden ATPase vom P-Typ (ATP7A), das den basolateralen Efflux vermittelt [38]. Dies unterstreicht die wichtige Rolle der Enterozyten beim Uptake und möglicherweise auch bei der kurzfristigen Speicherung von Kupfer im Körper (Abb. 1A) Nach der Resorption im Darm wird Kupfer in den Pfortaderkreislauf sezerniert. Hierbei ist es als Cu2+ an Albumin, Transcuprein, niedermolekulare Kupfer-Histidin-Komplexe oder eine Romidepsin in vivo Kombination daraus gebunden [39], [40] and [41]. Hat das Kupfer die Leber erreicht, wird es über hCTR1 rasch von

den Hepatozyten aufgenommen (Abb. 1B), wobei auch an diesem Schritt Reduktasen beteiligt sind. Befindet sich das Kupfer im Zytoplasma, wird es wahrscheinlich an reduziertes Glutathion (GSH) und MT gebunden, die als intrazelluläre Kupferspeicher dienen. Von einem Molekül MT können bis zu 12 Kupferatome in einem stabilen Komplex gebunden werden, der sich offenbar mit dem an GSH gebundenen Kupfer im Austausch befindet [42]. Da an GSH gebundenes Kupfer einem rascheren Turnover unterliegt als das an MT gebundene, wird Kupfer auf diese Weise für andere Zwecke verfügbar

und kann von Chaperonen übernommen werden. Das Kupfer-Chaperon für die Cu/Zn-Superoxiddismutase (CCS1) transferiert GPX6 das Kupfer zur Superoxiddismutase (SOD) [43] and [44], die an der Abwehr von oxidativem Stress im Zytoplasma beteiligt ist. Cox17 ist ein weiteres Kupfer-Chaperon. Es transferiert Kupfer zur Cytochrom-c-Oxidase in der inneren Mitochondrienmembran, die eine wichtige Rolle beim Elektronentransport innerhalb der zellulären Atmungskette spielt [45] and [46]. Atox1 transferiert das Kupfer zum Transmembranprotein ATP7B im Trans-Golgi-Netzwerk, wo Kupfer in Ceruloplasmin eingebaut wird, woraufhin seine Sezernierung ins Blut oder in die Galle erfolgt [2] and [47]. Kupfer wird, entweder über die Galle oder als nicht resorbiertes Kupfer, in den Gastrointestinaltrakt exkretiert [48]. Andere Wege des Kupferverlusts, z. B. über den Schweiß, Urin oder bei der Menstruation, machen im Allgemeinen weniger als 1 μg/kg Körpergewicht pro Tag aus. Die Exkretion über die Galle stellt den Hauptweg der endogenen Kupferelimination dar [48].